肿瘤学：从混乱中恢复秩序

无论从哪个角度来看，癌症都是混乱不堪的。从微观视图可以清楚看到混乱的细胞结构。基因组测序结果也揭示了破碎的染色体和主要的突变负荷。这些生理异常逐渐渗透到患者的生活中，引发社会、精神和经济上的错乱。身为一名肿瘤学家，我最终的目标是找到恢复秩序的方法，改善癌症患者的健康和生活。同时，身为Illumina的首席医务官，目前我以显著改善治疗效果为目标，专注于推动基因组知识库持续改善癌症的诊断和个性化治疗。今天，在华盛顿特区召开的癌症免疫治疗协会（Society for Immunotherapy of Cancer）年度会议，让我很高兴地看到，推进癌症基因组和免疫疗法的科学与应用在改善患者治疗结果方面取得了如此大的进展。

我们所具备的测定肿瘤遗传的能力，为我们了解癌症及其作用机制打开了一扇令人难以置信的窗口。这些发现让我们能够更精准地针对特异性突变和增强免疫系统展开治疗。结果虽不完整，却很诱人。基因组检测可以提供关键信息来指导医疗服务。

这些基因组方面的新见解也在推动我们改变对癌症的分类方式。从历史上看，癌症的演变是由组织学定义的，但这种情况正在慢慢发生变化。为了改善诊断和治疗选择，世界卫生组织（World Health Organization）在最新的骨髓肿瘤和和急性白血病分类中纳入了已知的遗传变异。此外，最近发表在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上的一种可能的基因分类方案，建议推进以基因组学为基础的分类的演变。并且，液体瘤和实体瘤正在向基因组亚分类靠拢。这些癌症演变依然可能基于组织起源，并基于分子特性进行亚分类，如乳腺癌中HER2/ER/PR/OncotypeDx®的状况、黑色素瘤中的BRAF和非小细胞肺癌（NSCLC）中的EGFR/ALK/ROS。

除了能细化分类以外，基因组分类还有助于指导治疗和改善疗效。据美国癌症协会（American Cancer Society）报道，癌症的死亡率整体有所下降。在某些疾病中，病人的治疗结果已经发生了显著变化。在一些振奋人心的实例中，患者通过基因组引导疗法延长了预期寿命，例如用一线和二线ABL激酶抑制剂治疗BCR-ABL阳性CML。还有一些正面的例子，例如成人急性淋巴性白血病和ALK融合阳性NSCLC。

虽然最初精准医疗的突破针对于单一变异，但全球更多的基因组特征因其良好的预后效果和治疗效果而得到认可。FDA最近批准了用于治疗晚期实体瘤患者和微卫星不稳定性（MSI）患者的pembrolizumab。这次批准很重要，因为该药不限于治疗结肠癌和任何特定组织。该药还利用了MSI——一种基因组特征而非特定变异。虽然MSI是第一种组织不确定的基因组预测生物标记，不过，近期在NTRK融合患者中进行的larotrectinib（LOXO）研究里（不限癌症类型），提供了另一种潜在组织不确定的预测生物标记示例。近期的研究表明，肿瘤突变负荷（TMB）预测肺癌联合免疫治疗的疗效将引入另一种基因组生物标记。事实上，欧洲肿瘤医学协会（European Society for Medical Oncology, ESMO）刚更新了指南，将TMB纳入第4阶段NSCLC评估。

TMB具有预后性，因为它能识别带有富集新抗原的肿瘤，从而引起免疫应答。然而，并没有公认的最佳方案来获悉免疫系统必须接触新抗原到何种程度才能对新抗原作出反应（新抗原正在推动免疫原性），以及如何引导并恢复免疫系统以对抗个体癌症。操纵免疫疗法（比如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T））将在这种场合发挥越来越大的作用。FDA已批准用CD-19-靶向CAR-T细胞治疗复发性或难治性大B细胞淋巴瘤，接着进行两种或两种以上疗法。未来会有越来越多定制的、个性化的免疫刺激疗法，它们的实现可能依赖于特殊的基因组变异，也就需要越来越全面的基因组测试。

为了提供关于肿瘤分类、预后和治疗选择的见解，基因组测试必须普及又实惠。创新性临床实验室已开发出高品质的测序。然而，为了避免基因组分布不均，使用体外装置进行的分散测试成为必要条件。 

随着测序成本的降低和读取质量的提高，未来我们将测序更多的癌症基因组以帮助分类和治疗患者。基因组数据和临床信息（包括接受的治疗和患者的反馈）的结合，同样具有重要价值。汇总的基因型/表型数据库将提供难以置信的见解，来针对特定变异和利用基因组广泛表型（如TMB）。确保有足够的协同努力来创建和维持注释清楚的高质量基因组数据库，对于利用基因组见解至关重要。我们将依靠这些数据库，让全面的基因组结果对于医务工作者变得可解释和可操作。  

癌症将永远是混乱的，但随着基因组测序的普及性和癌症治疗方法的多样性的改善，我们开始获得见解改善疗效。还有太多人的生命正在逝去，但我们正在通过这些进步构建一个更稳定的未来。最后，我希望每位癌症患者都能接受基于个人肿瘤基因组的高质量的、特定的治疗，也希望我们能更好地恢复秩序，改善我们的患者以及每一位癌症患者的生活。